پيش زمينه و هدف: سيکلوسپورين يک داروی سرکوب کننده سيستم ايمنی با محدوده درمانی بسيار باريک با تفاوت­های فارماکوکينتيک زياد در ميان افراد است. اين ماده سوبسترای سيتوکروم p-450 و گليکوپروتئين p می باشد که توسط دو ژن CYP3A5 و MDR1 کد می شوند. برخی مناطق پلی مورفيسم تک نوکلئوتيدی (SNP) در اين دو ژن با بيان کم پروتئين در بدن همراه است در اين مطالعه با بررسی SNP مناطق خاصی از اين دو ژن اثر آن بر تغييرات فارماکوکينتيک سيکلوسپورين مورد بررسی قرار می گيرد.

مواد و روش کار: تعيين ژنوتيپ CYP3A5 و MDR به کمک روش واکنش زنجيره­ای پلی مراز – هضم آنزيمی (PCR-RFLP) در 88 بيمار پيوند کليه که داروی سيکلوسپورين دريافت نموده اند انجام شد. سطح خونی دارو به روش راديوايمونواسی (RIA) اندازه گيری شد. نسبت دوز معادل بر اساس وزن بيماران (ng/ml /mg/kg/d) در روزهای 1 و 3 و يک هفته و 1 ماه بعد از پيوند اندازه گيری شد.

يافته ها:�نوع جهش نيافته MDR (3435 cc) در 17 بيمار (19% ) نوع هتروزيگوت (CT) در 45 بيمار (51%) و نوع هموزيگوت (TT) در 26 بيمار (30%) مشخص شد. در روزهای اول بعد از پيوند ارتباط ميان نسبت دوز / غلظت و پلی مورفيسم MDR ديده شد. (33.3+15.24 در گروه CT نسبت به 44.1+28.4 در گروه TT، P=0.016). اين نسبت در هفته اول و ماه اول بعد از پيوند ملاحظه شد. در اين مطالعه همه بيماران ژنوتيپ CYP3A5 3/3 را نشان می دهند، از اين رو تفاوتی از نظر دوز را جهت اين ژن خاص نمی توان در نظر گرفت.

بحث و نتيجه نهايی: پلی مورفيسم MDR1 (3435CC) با فارماکوکينتيک سيکلوسپورين در روزهای اول بعد از پيوند ارتباط دارد. بررسی فارماکوژنتيک جهت تعيين دوز اوليه دارو برای هر فرد و جلوگيری از عوارض جانبی حايز اهميت می باشد. به نظر می رسد که با توجه به ژنوتيپ  CYP3A5در جمعيت مورد مطالعه و اين­که بيماران ايرانی دوز کمتری از سيکلوسپورين را نسبت به ساير جمعيت ها مصرف مي­کنند شايد به علت عدم متابوليزم صحيح دارو در بدن زودتر دچار عوارض دارويی مي­شود. سيکلوسپورين داروی مهار کننده ايمنی است که به طور وسيعی بعد از پيوند کليه مورد استفاده قرار می گيرد. اين دارو سطح خونی بسيار کمی دارد و خصوصيات فارماکوکينتيک آن در ميان افراد بسيار متغير است (1،2).

اطلاع از تفاوت های بين فردی فارماکوکينتيک اين دارو جهت استفاده بالينی بهتر از آن حايز اهميت است. در اين مطالعه پلی مورفيسم ژنهای�MDR و CYP3A5 که در جذب، توزيع و متابوليسم اين دارو نقش دارند مورد بررسی قرار گرفته است. CYP3A5 يکی از ايزوآنزيم های CYP3A می باشد که به صورت هتروژن در جمعيت های مختلف بيان می شود و مسؤول قسمت عمده ای از اين آنزيم در کبد و روده است. پلی مورفيسم نوکلئوتيدی (SNP) در ناحيه 6896 A>G  با ميزان توليد پروتئين و فعاليت آنزيمی آن ارتباط دارد (5-3) جهش G>A در ناحيه اينترون 3 منجر به ايجاد پروتئين ناپايدار و غير فعال
مي­شود که به آن اصطلاحاً CYP3A5*3 و به نوع جهش نيافته آن CYP3A5*1 گفته می شود (7-3). سيکلوسپورين همچنين سوبسترای گليکوپروتئين P نيز می باشد. اين پروتئين محصول ژن مقاوم دارويی (MDR1) می باشد (8) اين گليکو پروتئين به صورت يک پمپ وابسته به انرژی مسؤول خروج مواد از داخل سلول به خارج سلول می باشد و در سطح سلول های اپتيليوم روده، مجاری صفراوی، سد خونی�مغزی و سلول های توبول ابتدای کليه بيان می شود (9). يکی از نواحی پلی مورفيسم نوکلنوتيدی (SNP) در اين ژن (MDR) به صورت تغيير C به T در ناحيه 3435 در اگزون شماره 26 ژن می باشدکه توارث آلل TT با سطح بسيار پايين اين گليکوپروتئين همراه است (10-8). در اين مطالعه ارتباط بين ژنوتيپ های مختلف CYP3A5 و MDR و ارتباط آنها با غلظت دارو در روزهای 1 و 3 و 7 و 30 بعد از پيوند کليه مورد بررسی قرار گرفته است.